Tom Stoelers¹, Roy Nicolás Álvarez-Garrido ¹ , Raúl Navas-Rutete ¹ , Elena Rosado-Gutiérrez ¹ , Cristina De-Luis-Pareja ¹ , Natalia Astasio-García ¹
¹Estudiante del Grado en Medicina de la Universidad de Granada (UGR)

TRANSLATED BY:
Esperanza González-Moreno ² , Antonio Hermán-Carvajal ² , Miguel Sillero-Romero ² , Claudia Carrasco-Barrios ² , Elena Ruiz-López-Ocón ² , Celia Fernández-Gamarra ²
2 Student of the BA in Translation and Interpreting at the University of Granada (UGR)

TRADUCCIÓN ÁRABE: Azman Al-khattat-Rodríguez4, Alba Grandal-Galeote4, Chayma Atouilaa-Belaouina4, Ilham El-Haddouti-Ait- Haddou4, Nur Nabhan-Khlaili4, Ola Qamhiyeh-Halboni4

4طلبة الترجمة التحريرية والشفوية بجامعة غرناطة

Resumen
Introducción: La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico con una posible relación con el consumo de cannabis.
Relación patogénica entre cannabis y esquizofrenia: Intervienen factores biológicos y ambientales. La fisiopatología de la esquizofrenia se caracteriza por alteraciones en el sistema nervioso central tanto fisiológicas
como anatómicas. El cannabis provoca alteraciones en el sistema nervioso central, el sistema inmunitario y otros tejidos.
Factores que intervienen en la relación entre cannabinoides y esquizofrenia: La mutación en el gen que codifica la neuregulina 1 se podría relacionar con una mayor sensibilidad a la acción sedante de los cannabinoides y el desarrollo de mayores picos de ansiedad inducida por estrés, actuando así como un posible factor de riesgo. Otro posible factor de riesgo es la presencia de eventos vitales adversos, como puede ser desde una ruptura amorosa en la adolescencia, hasta pertenecer a una familia disfuncional. Pertenecer a un estatus socioeconómico de menor nivel podría estar relacionado con mayor frecuencia de consumo de drogas de abuso.
Discusión: Ante la evidencia que han demostrado algunos estudios de cohortes, se ha observado que el consumo de cannabis aumenta la probabilidad de experimentar síntomas psicóticos. Además, se ha observado que la población con enfermedad psiquiátrica no psicótica no es un buen referente para estudios de consumo de cannabis y su relación con el posible desarrollo de esquizofrenia. Una posible fuente de sesgo en este tipo de estudio es el uso de cuestionarios de consumo autorreferido no anónimo. Algunos factores de confusión que se deben tener en cuenta a la hora de analizar la posible relación causal entre esquizofrenia y el consumo de cannabis son los aspectos socioeconómicos, los aspectos psicológicos, el sexo, la edad y la etnia.

Conclusión: A pesar de que parece haber suficiente evidencia de que el cannabis puede tener relación causal con la aparición de esquizofrenia, se necesitaría intervenir a una muestra de 1300 individuos con riesgo de padecer esquizofrenia inducida por cannabis para evitar un caso de aparición de ésta. La conclusión que se extrae de la revisión es que existe relación causal entre el consumo de cannabis y el desarrollo de esquizofrenia o la agudización de ésta.

Palabras clave: esquizofrenia, cannabis, neuregulina 1, estrés, factor de riesgo, adolescencia, eventos vitales adversos.

Keywords: schizophrenia, cannabis, neuregulin-1, stress, risk factor, adolescence, adverse life events.

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INTRODUCCIÓN

La esquizofrenia según el DSM-V
(1) es un trastorno en el cual tienen que aparecer 2 o más de los síntomas
siguientes, cada uno de ellos presente durante una parte significativa de
tiempo durante un periodo de un mes (o menos si se trató con éxito). Estos síntomas
son: delirios, alucinaciones, discurso desorganizado, comportamiento muy
desorganizado o catatónico y/o síntomas negativos. Al menos uno de ellos tiene
que ser de los 3 primeros. Para el diagnóstico de esquizofrenia, los signos han
de persistir de forma continua durante un mínimo de 6 meses, y este periodo
debe de contener el mes de síntomas (o menos, si se trató con éxito, ya
mencionado anteriormente). Además, dicha enfermedad provoca una disminución del
funcionamiento en uno o varios de los ámbitos vitales (trabajo, relaciones…).
Actualmente se estima una prevalencia del 0,3 al 0,7% a lo largo de la vida. No
obstante, se han encontrado variaciones en la misma en función de diferentes
factores, como por ejemplo el grupo étnico.

El otro tema que se va a tratar en esta revisión es el cannabis, debido al aumento de la posibilidad de sufrir un trastorno psicótico por consumo de esta sustancia. A lo largo de la historia, esta droga se ha ido haciendo cada vez más popular, convirtiéndose en la droga ilícita más usada en la Unión Europea. De hecho, se ha estimado que un 16% de la población entre los 15 y los 64 años de edad ha consumido cannabis alguna vez en su vida (2). Como se puede observar en la tabla 1, encontramos que desde el año 1994 ha habido un aumento de la prevalencia del consumo de cannabis en estudiantes de enseñanza secundaria españoles hasta el año 2004, donde alcanza su pico (indicado mediante los números resaltados en rojo en la tabla), disminuyendo posteriormente. No obstante, fijándose en los datos de las últimas encuestas, se puede observar que esta prevalencia está volviendo a aumentar; mientras que la edad de inicio de consumo se mantiene bastante estable a lo largo de todas las encuestas.

Teniendo en cuenta la información
expuesta, el objetivo de esta revisión es observar una posible relación causal
entre el consumo de cannabis y el posterior diagnóstico de trastorno
esquizofrénico mediante la revisión de la bibliografía existente.

RELACIÓN PATOGÉNICA ENTRE CANNABIS Y
ESQUIZOFRENIA

Patogenia de la esquizofrenia

La patogenia de la esquizofrenia
aún no está clara. Es una enfermedad compleja que resulta de la interacción
entre factores genéticos y factores ambientales. Esto se determinó al observar
la tasa de concordancia de esquizofrenia entre gemelos monocigóticos era del
40-50%, mientras que en gemelos dicigóticos era sólo del 10-15% (4). En base a
los síntomas y signos de la esquizofrenia, se han elaborado las siguientes
hipótesis neurofisiológicas sobre su fisiopatología:

• Hipótesis de la dopamina: se ha observado que en pacientes con
  esquizofrenia hay una alteración en la liberación de dopamina, habiendo una
  hiperactividad dopaminérgica en el cuerpo estriado, e hipofunción dopaminérgica
  en vías extraestriatales (5).
• Hipótesis del glutamato: se ha observado que en pacientes con
  esquizofrenia hay una hipofunción de los receptores de glutamato (NMDA) (6).
• Hipótesis de la disfunción de interneuronas: se ha observado que
  en pacientes con esquizofrenia está disminuida la actividad de interneuronas de
  la corteza prefrontal dorsolateral. En concreto, están afectadas las
  interneuronas GABAérgicas que expresan parvalbumina. Estas interneuronas
  inhiben las neuronas piramidales (7).

También se han encontrado
anomalías morfológicas en pacientes con esquizofrenia: el volumen cerebral, y
en concreto el volumen del hipocampo, está reducido, y el volumen de los
ventrículos está aumentado (8).

Fisiología del cannabis

La principal sustancia psicoactiva
del cannabis es δ-9-tetrahidrocannabinol (THC). Esta sustancia es un agonista
del receptor cannabinoide. El receptor cannabinoide es un receptor acoplado a
proteína G, que inhibe la adenilciclasa y estimula la conductancia de potasio.
Hay dos tipos de receptores: CB1 y CB2.

• CB1: se encuentra en el sistema nervioso central (SNC). Inhibe la
  liberación de acetilcolina, L-glutamato, GABA, noradrenalina, dopamina y
  5-hidroxitriptamina.
• CB2: se encuentra en tejidos del sistema inmunitario,
  terminaciones nerviosas periféricas y los conductos deferentes. Está involucrado
  en la regulación de la respuesta inmune e inflamatoria.

El THC tiene diversos efectos
neuropsiquiátricos por su unión a CB1 en el SNC: produce un estado de euforia
en el sujeto; reduce la ansiedad, alerta y tensión; disminuye el tiempo de reacción;
y empeora la atención, concentración, memoria a corto plazo y la valoración de
riesgo (9). También produce una reducción de la actividad colinérgica en el
hipocampo y una reducción del flujo sanguíneo en el hipocampo (10).

Relación entre cannabis y esquizofrenia

Se han documentado casos de psicosis tras consumo de altas dosis de cannabis (11) y  casos de pacientes con esquizofrenia controlada cuya psicosis se exacerbó tras el consumo de cannabis (12). Un estudio prospectivo de 45570 reclutas suecos encontró una relación dosis-dependiente entre la frecuencia del consumo de cannabis y el riesgo de diagnóstico de esquizofrenia en los siguientes 15 años (10). En la figura 1 y en la tabla 2 se observa cómo el aumento del consumo autorreferido de cannabis se asocia con el aumento de los casos de esquizofrenia entre los reclutas. En la esquizofrenia se encuentra alterada la actividad de la dopamina, del glutamato y del GABA; el THC altera la actividad de estos neurotransmisores por su acción agonista en CB1. Además, en la esquizofrenia el volumen del hipocampo está reducido, y el cannabis produce una reducción del flujo sanguíneo en el hipocampo. Visto estos puntos anteriores, parece haber mecanismos biológicos relacionando la exposición a THC con esquizofrenia.

FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA RELACIÓN ENTRE
CANNABINOIDES Y ESQUIZOFRENIA

Factores genéticos

La neuregulina 1 (NRG1) tipo IV es una proteína relacionada con el
desarrollo del sistema nervioso central y la embriogénesis. Esta proteína
promueve la migración y diferenciación neuronal y se expresa en las vesículas
sinápticas glutamatérgicas, actuando por la vía de los receptores NMDA en la
expresión y activación del glutamato y otros receptores como los del
neurotransmisor GABA. El gen que la codifica es el gen de la NRG1 del cromosoma
8p. La NRG1 tipo IV ha sido solamente detectada en el cerebro y su alteración
se ha relacionado con disminución de la materia gris y blanca, defectos de
estructura en la materia blanca y aumento del volumen ventricular. En un
estudio realizado en ratones se observó que aquellos que tenían la proteína
NRG1 mutada presentaban mayor sensibilidad a la acción sedante de los
cannabinoides y desarrollaban mayores picos de ansiedad inducida por estrés.
Estudios de regiones extensas del genoma en población afroamericana
determinaron que el NRG1 era similar a un gen de sensibilidad frente a
cannabinoides. Los estudios en humanos no fueron uniformes en sus resultados
respecto a la relación de una mutación en NRG1 con la esquizofrenia. Sin
embargo, los datos obtenidos respecto a la asociación de mutaciones en NRG1 con
una menor tolerancia al estrés y una mayor sensibilidad a cannabinoides hacen
pensar que pueda estar influyendo como un factor de riesgo. Esto se debe a que
los sujetos con esquizofrenia presentaron una mayor tasa de eventos vitales
adversos y mayor consumo de drogas (tabaco, alcohol, cannabis, otros), tanto en
ellos mismos como sus parientes (13).

Edad y género

Se ha observado asociación entre aquellas personas que comenzaron a
tomar cannabis a edades más tempranas y el desarrollo posterior de trastornos
mentales como la esquizofrenia. Sin embargo, en cohortes de pacientes que
comenzaron su consumo con mayor edad, esa asociación no se ha observado (13).
Respecto a la diferencia entre mujeres y hombres, en estudios sobre cohortes de
adolescentes con vivencias estresantes, se determinó que las mujeres de la
muestra se vieron más afectadas que los hombres por el estrés. Este hallazgo
podría estar actuando como confusor al observar la relación entre vivencias
estresantes y consumo de sustancias como el tabaco o drogas de abuso, donde no
se han encontrado diferencias significativas entre ambos sexos (14,15).

Eventos vitales adversos

Aquellas personas que han vivido
una mayor cantidad de eventos vitales adversos presentaron mayor tendencia al
consumo de drogas, de inicio a menor edad y con mayor presencia de
esquizofrenia en la edad adulta (13). El artículo publicado por Low et al.
(16), que pretendía relacionar estrés de la vida diaria, estados de salud
mental y consumo de sustancias en adolescentes, concluyó que existía
significación estadística para la asociación entre estrés producido por
rupturas románticas y el binomio salud mental general y toma de sustancias
(excepto para drogas ilícitas). También había significación al relacionar el
estrés causado por pertenecer a una familia disfuncional con la presencia de
síntomas depresivos y consumo de marihuana y tabaco.

Situación socioeconómica

En el artículo original de los
autores Mariliis Vaht et al. (13) se observó que la asociación entre consumo de
cannabis y el desarrollo posterior de esquizofrenia sólo aparecía en la cohorte
de sujetos más jóvenes. Frente a estos resultados, los autores propusieron que
la situación socioeconómica del país durante los años de desarrollo del estudio
son un elemento a tener en cuenta a la hora de interpretar esta asociación. En
la mayoría de países latinoamericanos, de forma similar que en países de
ingresos más altos, los estudios existentes sobre la relación entre el estrato
socioeconómico individual y la presencia de trastornos mentales mostraron
resultados divergentes. No obstante, respecto a la toma de drogas ilegales como
cocaína y marihuana, sí se ha observado una mayor frecuencia de consumo entre
personas de menor nivel socioeconómico (17).

DISCUSIÓN

Validez de los artículos

Se ha trabajado en su mayoría con
estudios de cohortes y revisiones de estudios de cohortes. Varios de los
trabajos usados en esta revisión informan de que sus resultados estarían
limitados por el uso de información correspondiente solo al momento de
reclutamiento (10,18) o se habrían visto obligados a trabajar con una
información incierta y poco estandarizada (19). Esto supondría un sesgo de
información.

Por otro lado, aunque el
diagnóstico se hizo con cuestionarios estandarizados y oficiales, los de
consumo de cannabis no lo eran. El uso de cuestionarios de consumo
autorreferido no anónimo podría ser otra fuente de sesgo, siendo mayor en
aquellos cuestionarios que presentan anonimato y habiendo un sesgo de
información (10, 20). Además podría introducir un sesgo anamnésico,
infraestimando el consumo en la población de pacientes no psicóticos.

En el estudio Trends in cannabis use prior to first presentation with schizophrenia,
in South-East London between 1965 and 1999 (21), el grupo control estaba
compuesto por individuos que también presentaban una enfermedad psiquiátrica no
psicótica, por lo que la muestra podría no haber sido representativa de la
población general con respecto al consumo de cannabis. Se especula que este
consumo podría haber estado infraestimado.
Las revisiones usadas se basaron en grandes estudios de cohortes con un
buen diseño de sus modelos (22-24).

Relación causa-efecto

La hipótesis de que el cannabis
sea un factor causal de la esquizofrenia está actualmente cuestionada. A favor
de esta hipótesis se ha encontrado gran cantidad de evidencia científica que
señala la existencia de relación. No obstante, muchos autores indican que esta
asociación estadística podría deberse a factores de confusión. Los grandes
estudios de cohortes señalan que el cannabis podría tener un doble efecto,
siendo la relación, en parte, de causalidad directa y que existan
vulnerabilidades compartidas.

Con respecto a los factores de
confusión, por un lado existen trabajos centrados en aspectos socioeconómicos y
psicológicos de la población; mientras que otros se centraban en variables
propias del individuo como sexo, etnia y edad. En ambas situaciones, aunque
variables como el sexo varón o la edad joven predisponían a un mayor abuso de
drogas, la variable que más confusión introducía era, en varios trabajos, el
diagnóstico de esquizofrenia en el reclutamiento. Aunque, una vez corregido su
efecto, la relación entre cannabis y esquizofrenia seguía siendo significativa.

Los mecanismos biológicos del
cannabis y la dopamina (22), así como los hallazgos que relacionan polimorfismo
del gen NRG1 y abuso de drogas (13), indican un mecanismo biológico plausible
que reforzaría la hipótesis. Además, en varios estudios se ha observado una
relación dosis-efecto entre el cannabis y los efectos psicóticos de éste, y una
secuencia temporal entre el previo consumo de cannabis y el desarrollo de
esquizofrenia (23). Es posible que la esquizofrenia precoz suponga un aumento
del consumo de cannabis (25), pero se ha visto que precisamente se da el
fenómeno contrario (19).

Según el estudio “What
has research over the past two decades revealed about the adverse health
effects of recreational cannabis use?” (23) el consumo regular de
cannabis multiplicaba por 2 la probabilidad de experimentar síntomas
psicóticos, especialmente en aquellas personas con antecedentes personales y
familiares, y en aquellos que comenzaron el consumo en la adolescencia. Sin
embargo, es importante destacar que, a pesar del aumento de consumo de cannabis
en las últimas décadas, los casos de esquizofrenia se han mantenido estables
(19).

CONCLUSIÓN

Actualmente la cuestión del papel del cannabis en el trastorno de esquizofrenia se ha explorado extensamente, principalmente por estudios de cohortes, o por estudios longitudinales, como se observa  en la tabla 3 (26). Ante la vigencia del debate sobre la legalización del cannabis, es relevante señalar su papel en la patología de la esquizofrenia. Aunque parece que hay suficiente evidencia para afirmar que el cannabis forma parte de algún mecanismo causal de la esquizofrenia, según el comentario de Grant S. (22), se ha estimado que para evitar un caso de psicosis inducida por cannabis se deberían intervenir a más de 1300 hombres de entre 20 a 24 años con riesgo de convertirse en consumidores habituales. En conclusión, podemos afirmar que existe una relación entre el consumo de cannabis y el desarrollo de esquizofrenia o la agudización de los episodios de dicha enfermedad.

DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS

Los autores de este artículo
declaran no tener conflictos de interés para la elaboración del mismo.

REFERENCIAS

 

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Schizophrenia and Cannabis: A Non-systematic Review

 

Introduction: Schizophrenia is a psychiatric disorder that could be related to cannabis use.
Pathogenic relationship between cannabis and schizophrenia: Environmental and biological factors are involved. The physiopathology of schizophrenia is characterized by physiological and anatomic alterations of the central nervous system. Cannabis alters the central nervous system, the immune system, and other tissues. Factors involved in the relationship between cannabinoids and schizophrenia: The mutation in the gene that encodes neuregulin-1 could be related to a higher sensitivity to the sedative effects of cannabinoids and to the development of extreme anxiety induced by stress. Consequently, this could represent a potential risk factor. Another potential risk factor is the presence of adverse life events, such as experiencing a breakup during adolescence or even belonging to a dysfunctional family. Furthermore, having a lower socioeconomic status could be related to a higher frequency of drug abuse. Discussion: According to the evidence shown in some cohort studies, cannabis use increases the possibility of experiencing psychotic symptoms. In addition, it has been observed that those who suffer from non-psychotic psychiatric diseases are not appropriate for studies on cannabis studies and its relationship with a potential development of schizophrenia. A potential source of bias in these types of research studies is the use of non-anonymous and self-administered use questionnaires. Some confusing factors to consider when analyzing the potential relationship between schizophrenia and cannabis use are socioeconomic aspects, psychological aspects, sex, age and the ethnic group of the individuals. Conclusion: It seems that there is enough evidence of the causal relationship between cannabis and schizophrenia. However, it would be necessary to study how to avoid the development of this disorder in a sample of at least 1300 individuals at risk of suffering from schizophrenia induced by cannabis. It is possible to conclude from this review that there is a causal relationship between cannabis use and the development or worsening of schizophrenia.

Keywords: schizophrenia, cannabis, neuregulin-1, stress, risk factor, adolescence, adverse life events.

1. Introduction

According to the DSM-5 (1), schizophrenia is a disorder in which the patient must have experienced at least two or more of the following symptoms, each present for a significant portion of time during a one-month period (or less if successfully treated): delusions, hallucinations, disorganized speech, grossly disorganized or catatonic behavior, and negative symptoms. At least one of the symptoms must be the presence of delusions, hallucinations, or disorganized speech. Schizophrenia is diagnosed when such symptoms persist for at least six months, during which the patient must experience at least a month of active symptoms (or less if successfully treated, as mentioned above), Furthermore, schizophrenia causes decreased levels of functioning regarding one or more life aspects, such as work or interpersonal relationships, among others. Nowadays, it is estimated that schizophrenia affects around 0.3 to 0.7% of the population at some point in their life. However, some variations related to different factors, like the ethnic group of the individual, have been found.,.

Cannabis is also reviewed in this article, since there is an increase of the possibility of suffering from a psychotic disorder when there is cannabis use. Throughout history, this drug has become increasingly popular, ranking today as the most used illegal drug in the European Union. In addition, it is estimated that 16% of the population aged 15 to 64 have used cannabis at least once in their lifetime (2). As shown in Table 1, there has been an increase of the prevalence of cannabis use among Spanish secondary education students from 1994 to 2004 (3), when it reaches a peak (indicated with the numbers in red in the figure). Right after that peak, cannabis use rate decreases. However, according to recent surveys, an increasing prevalence of cannabis use can be observed once again. Nevertheless, the starting age of cannabis use has remained constant through all the surveys.

 

 

Taking into account all this information, the main goal of this review is to observe the potential causal relationship between cannabis use and the subsequent diagnosis of schizophrenic disorder by reviewing the available bibliography.

 

2. Pathogenic relationship between cannabis and schizophrenia

2.1 Schizophrenia pathogenesis

The pathogenesis of schizophrenia is still unclear. It is a complex disease which results from the interaction between genetic and environmental factors. This was determined after observing the concordance rate of schizophrenia in monozygotic twins, which is about 40-50%, whilst the concordance rate in dizygotic twins is only about 10-15% (4). Based on its symptoms and signs, these are the neurophysiological hypotheses about schizophrenia pathogenesis:

• Dopamine hypothesis: patients with schizophrenia have an alteration in dopamine release. This results in a dopaminergic hyperactivity in the corpus striatum, and a dopaminergic hypofunction in extrastriatal areas (5).
• Glutamate hypothesis: patients with schizophrenia have a hypofunction of the glutamate receptors (NMDA) (6).
• Interneuron dysfunction hypothesis: patients with schizophrenia have a reduced interneuron activity in the dorsolateral prefrontal cortex. Among the various types of interneurons, parvalbumin-expressing GABAergic interneurons are the ones affected. These interneurons inhibit pyramidal neurons (7).

Furthermore, certain morphological abnormalities have been found in patients with schizophrenia. For instance, brain volume and, specifically, hippocampal volume are reduced; whilst ventricular volume is increased (8).

2.2 Cannabis physiology

The main psychoactive substance in cannabis is delta-9-tetrahydrocannabinol (THC). This substance is an agonist of the cannabinoid receptor. The cannabinoid receptor is a G protein-coupled receptor which inhibits adenylcyclase and stimulates potassium conductance. There are two types of receptors:

• CB1: It is found in the central nervous system (CNS). It inhibits the release of acetylcholine, L-glutamate, GABA, noradrenalin, dopamine, and 5-hydroxytryptamine.
• CB2: It is found in immune system tissues, in peripheral nerve endings and in deferent ducts. It is also involved in the regulation of immune and inflammatory responses.

THC has several neuropsychiatric effects due to its union to CB1 in the CNS: it triggers a state of euphoria in the patient; it reduces anxiety, the sense of alert and tension; it slows reaction time; and it impairs attention, concentration, short term memory, and risk assessment (9). It also reduces cholinergic activity and blood flow in the hippocampus.

2.3 Relationship between cannabis and schizophrenia

Several cases of psychosis have been observed after using high doses of cannabis (11). Moreover, some cases of patients with controlled schizophrenia whose psychosis was exacerbated after cannabis use have also been observed (12). A prospective study with 45,570 Swedish individuals found a dose-dependent relationship between the frequency of cannabis use and schizophrenia development risk in the following 15 years (10). As shown in Figure 1 and in Table 2, the increase of self-declared cannabis use is related to an increase of schizophrenia cases among the individuals of the study. In schizophrenia, dopamine, glutamate, and GABA activity are altered. THC alters the activity of neurotransmitters due to its agonist action in CB1. Furthermore, in schizophrenia, hippocampus volume and its blood flow are reduced. Taking all of this into consideration, it seems that there are some biological mechanisms related to the exposure to THC with schizophrenia.

 

 

3. Factors affecting the relationship between cannabinoids and schizophrenia

3.1. Genetic factors

Neuregulin-1 (NRG1) type IV is a protein that affects the central nervous system and embryogenesis development. These isoforms participate in neuronal migration and differentiation. They affect glutamatergic synaptic vesicles, acting through NMDA receptors in the expression and the activation of glutamate and other receptors, such as gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors.

The gene encoding NRG1 is located on chromosome 8p. NRG1 type IV has only been detected in the brain and its alteration was associated with a decrease in grey and white matter volume, with white matter structural defects and with increased ventricular volume. A study in mice showed that neuregulin-1 mutant mice were more sensitive to the sedative action of cannabinoids and that they developed stress-induced anxiety. Furthermore, in a genome-wide study of a sample of African-American individuals, NRG1 was found to be similar to a susceptibility gene for cannabis dependence. Studies on humans did not have uniform results regarding the relationship between a mutation in NRG1 and schizophrenia. However, collected data on the connection between mutations in NRG1 and lower stress tolerance and increased sensitivity to cannabinoids imply that it can serve as a risk factor. This is due to the fact that the subjects suffering from schizophrenia, as well as their relatives, experienced a higher number of adverse life events and a higher drug use (e.g. tobacco, alcohol, cannabis) (13).

3.2. Age and sex

Evidence suggests that there is a strong association between the cannabis use at an early age and the subsequent development of mental disorders (e.g. schizophrenia). On the contrary, such association was not observed in patients who began cannabis use at a later age (13).

Regarding gender differences, studies of cohorts of adolescents who had experienced stressful life events suggested that women participating in the study were more affected by stress than men. This finding might be confusing when observing the relationship between stressful life experiences and drug use (e.g. tobacco, drugs of abuse), in which there were no significant differences between both sexes (14, 15).

3.3. Adverse life events

Those who experienced a higher number of adverse life events were more likely to use drugs, starting at an early age, and to suffer from schizophrenia in adulthood (13). The article published by Low et al. (16) intended to make a connection between daily stress, mental health and drug use in adolescence. This article concludes that, according to the statistics, breakup stress was significantly associated with the relationship between mental health and drug use (except for illicit drugs use). Family dysfunctionality was significantly associated as well with depression symptoms, marijuana use, and cigarette use.

3.4. Socioeconomic situation

The article written by Marilis Vaht et al. (13) indicated that the association between cannabis use and the subsequent development of schizophrenia was only shown in the cohort of younger subjects. Consequently, the authors concluded that it was necessary to take into account the socioeconomic situation of the country during the period in which the study was conducted to interpret this association. Studies conducted in most of Latin-American countries, likewise to those conducted in countries with higher income, showed divergent results in relation to the association between the individual socioeconomic status and the presence of mental disorders. Nevertheless, a more frequent use of illicit drugs, such as marijuana and cocaine, has been observed among people with a lower socioeconomic status (17).

 

4. Discussion

4.1. Source reliability

We based our research on cohort studies and their reviews. Several of the results shown in the sources could be limited because their data only regarded cannabis use before conscription (10, 18) or because their data was inconsistent and inadequately standardized (19). Therefore, these sources could reflect a type of information bias.

On the other hand, the diagnosis was based on standardized and official surveys, whilst the surveys about cannabis use were not. Another source of information bias could be the fact that the self-reported surveys were not anonymous, although the error could be higher by using anonymous questionnaires (10, 20). In addition, this could lead to an anamnestic bias, underestimating drug use by non-psychotic patients.

The study Trends in cannabis use prior to first presentation with schizophrenia, in South-East London between 1965 and 1999 (21) was conducted by studying patients with non-psychotic psychiatric disorders. This explains why the sample regarding cannabis use could not have been representative of the general population and, consequently, why it could have underestimated certain values. The reviews were based on large cohort studies that included well-designed models (22, 24)

4.2. Cause-effect relationship

The hypothesis considering cannabis use as causal factor of schizophrenia is being questioned today. Many researchers consider that this statistical association could be caused by confounding factors. On the contrary, a great quantity of scientific evidence has supported this relationship. For instance, important cohort studies suggest that cannabis could have a dual effect, having a direct causality relationship with shared vulnerabilities.

Regarding the confounding factors, we based our study on research focused on socioeconomic and psychological aspects of the population and other variables dependent on each person (e.g. sex, ethnic group, age). In both types of research, even though variables such as being a man or being young suggested a higher drug use, the most confounding variable was the diagnosis of schizophrenia before the scientific conscription. However, once this effect was mitigated, the relationship between cannabis and schizophrenia was still significant.

Cannabis and dopamine biological mechanisms (22), as well as the discoveries that relate the NRG1 polymorphism with drug abuse (13), indicate a plausible biological mechanism that reinforces the hypothesis. Furthermore, the dosis-effect relationship between cannabis and its psychotic symptoms and a temporal sequence between previous cannabis use and development of schizophrenia have been observed in several studies (23). Probably, precocious schizophrenia entails a higher cannabis use (25), but studies have concluded exactly the contrary (19).

According to the study What has research over the past two decades revealed about the adverse health effects of recreational cannabis use? (23), regular cannabis users double their risks of experiencing psychotic symptoms and disorders, especially if they have a personal or familiar history of psychotic disorders, and if they initiate cannabis use in their adolescence. However, it is important to highlight that, despite the rise of cannabis use over the last decades, the number of patients with schizophrenia remains stable (19).

 

5. Conclusion

Nowadays, the question about the role of cannabis in schizophrenia disorder has been widely explored, mainly by cohort studies or longitudinal studies, as shown in Table 3 (26). Regarding the discussion on cannabis legalization, it is relevant to point out its role in schizophrenia pathology. According to Grant S. (22), it seems that there is enough evidence to state that cannabis takes part in certain causal mechanisms of schizophrenia. However, it was estimated that, in order to prevent a single case of psychosis induced by cannabis, it would be necessary that more than 1,300 men aged 20-24 were prevented from becoming heavy cannabis users. In conclusion, it is possible to declare that there is a relationship between cannabis use and the development or worsening of schizophrenic episodes.

 

 

Conflicts of interest statement

The authors declare that there are no conflicts of interest in this article.

 

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علاقة الاضطراب الفصامي بالقنب الهندي: مراجعة عامة

 

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AMU 2019. Volumen 1, Número 1

Fecha de envío:                     Fecha de aceptación:                    Fecha de publicación:

15/04/2019                                22/04/2019                                          31/05/2019

 

Cita el artículo: Stoelers T, Álvarez-Garrido R.N, Navas-Rutete R, Rosado-Gutiérrez E, De-Luis-Pareja C, Astasio-García N. Esquizofrenia y cannabis: una revisión no sistemática. AMU. 2019; 1(1): 30-55

 

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